阿尔茨海默病发生原因找到了！两种毒性蛋白联合破坏，还会让大脑缺氧

发布时间：2025-04-04 23:25:34 来源：信息发布网 作者：苍叶

▎药明康德内容团队编辑1994年，国际阿尔茨海默病协会与世界卫生组织共同宣布将9月21日设定为“世界阿尔茨海默病日”。如今30年已经过去，阿尔茨海默病（AD）仍然是人类面临的重大健康挑战之一。近些年来，一些针对AD的新疗法开始涌现。例如卫材（Eisai）和渤健（Biogen）联合开发的Leqembi（lecanemab）于2023年7月获得美国FDA完全批准，该药物能帮助中和具有毒性的β-淀粉样蛋白的可溶性寡聚体；今年7月，礼来（Eli Lilly and Company）的Kisunla（donanemab）同样获得美国FDA批准，用于治疗成年人的早期AD症状。这些疗法也正帮助更多患者延缓疾病进程，缓解认知衰退。阿尔茨海默病是痴呆（也称痴呆症）的一种哪些人到中老年时更容易患上痴呆？科学家已经确认了十几种痴呆相关危险因素并开发出痴呆风险测试模型测测你未来的痴呆风险有多高↓↓（注：本测试适用于35-73岁人群）当下，世界各地的研究者仍在继续探索AD的发生机制，寻找可以针对的治疗性靶点，旨在为更多AD患者带去治愈希望。本周，《自然-神经科学》发表的3篇论文，从不同角度揭示了哪些原因可能促进了AD的发生，以及AD发生过程中又会引起哪些异常的变化。其中一项来自加拿大麦吉尔大学（McGill University）的研究，主要关注了两类关键致病蛋白——Aβ和tau蛋白如何影响大脑活动。研究共招募了104名有AD家族史的志愿者，并观察了他们大脑中这两类蛋白的水平、分布位置以及相对应区域的大脑活动。结果显示，当Aβ出现时，大脑局部会产生过度的活跃性，脑电活动明显增加。而随着疾病进展，tau蛋白出现，这时大脑的神经生理活动会逐渐减缓，并且Aβ与tau蛋白共同沉积这种病理性特征越明显，大脑活动就更慢。▲大脑两种毒性蛋白以及神经退行性变化的关系（图片来源：参考资料[1]）伴随这一变化的是，个体的认知功能明显衰退。在测试任务中，当个体大脑中存在着更多Aβ-tau混合出现的区域，他们的注意力、记忆任务表现更差。作者认为，这两种毒性蛋白表现出独特的协同作用，并且与随后的认知功能下降有关。这些发现也提示个体的神经活动从过度活跃转向过度抑制，可能与长期的认知功能衰退紧密相关。另一项研究由伦敦大学学院的研究者完成，他们关注的是脑血流量（CBF）。已经有研究发现，AD患者受影响的脑区CBF下降了约45%，因此帮助恢复受损区域的CBF是一个极具潜力的治疗方向，但这其中有哪些潜在的靶点呢？作为一种包围毛细血管的细胞类型，周细胞可以控制毛细血管的收缩，同时捕获免疫细胞。这些过程会增加血流阻力，降低CBF。新研究发现，这种收缩能力与钙离子的作用密不可分，钙离子通过L型门控通道（CaV）进入周细胞内部后，就能调节血管的收缩。在AD小鼠模型中，当钙离子进入周细胞内部后，会减少大脑毛细血管的血流量，同时周细胞还会驱动免疫相关的活性氧产生，损伤局部微环境。研究者在小鼠疾病发展早期使用CaV阻断剂尼莫地平，这一方式不仅改善了大脑CBF，还减少了周细胞附近堆积的白细胞数量，缓解了大脑缺氧。作者认为，这种治疗策略有望能重新提升大脑的能量和氧气供应，帮助恢复认知功能。第三项研究揭示了ApoE4相关的疾病发生机制。作为散发型AD的重要风险因素，与最常见的ApoE3相比，携带ApoE4的个体患AD的风险会显著增加。但在大脑中，哪些细胞是ApoE4的最大来源呢？根据论文，研究者分别构建了表达人类ApoE3和ApoE4的小鼠，他们发现与大脑皮质微血管紧密相邻的边缘相关巨噬细胞（BAM）是ApoE4的关键来源，并且可以通过活性氧来介导神经功能障碍。拥有ApoE4的BAM是导致大脑白质缺血损失的原因，这也让针对表达ApoE4的BAM具有潜在的治疗意义。上述三篇论文从不同角度揭示了AD的发生机制，并且可能带来潜在的治疗靶点。 这些策略有望帮助处于不同疾病阶段的AD患者，在未来让更多人免受AD的困扰。科普时间痴呆 是一种以获得性认知功能损害为核心，并导致患者日常生活能力、学习能力、工作能力和社会交往能力明显减退的综合征 。 阿尔茨海默病占痴呆的 60%-80% ，是老年人失能和死亡的主要原因之一。 在中国 65 岁及以上的老人中，每 100 人里就有 3 人被阿尔茨海默病困扰。据《中国阿尔茨海默病报告2021》，在中国，现存的阿尔茨海默病及其他痴呆患病人数约有1300万例，占全球患者总数的近1/4；在死因顺位排名中，因阿尔茨海默病导致的死亡从1990年的第10位上升到了2019年的第5位。关于“什么样的人更容易患上痴呆”，科学家已经找到了一系列原因，有遗传因素，也有个人习惯、疾病和其他外界因素的影响。2024年7月，《柳叶刀》（The Lancet）委员会《2024痴呆预防、干预和护理报告》中就提到，如果改变14项危险因素，可预防或延迟多达45%的痴呆。这些因素包括：低密度脂蛋白胆固醇过高、高血压、糖尿病、肥胖、过量饮酒、抑郁症、吸烟、缺乏身体活动、不常社交、教育程度较低、视力丧失、听力损失、创伤性脑损伤和空气污染。根据每个人的危险因素，有办法提前预测未来患上痴呆的风险吗？你别说，科学家还真开发出了这样的预测工具，比如下面这份问卷。即可开始中文版测试（注：本测试适用于35-73岁人群）参考资料：[1] Gallego-Rudolf, J., Wiesman, A.I., Pichet Binette, A. et al. Synergistic association of Aβ and tau pathology with cortical neurophysiology and cognitive decline in asymptomatic older adults. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01763-8[2] Korte, N., Barkaway, A., Wells, J. et al. Inhibiting Ca2+ channels in Alzheimer’s disease model mice relaxes pericytes, improves cerebral blood flow and reduces immune cell stalling and hypoxia. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01753-w[3] Anfray, A., Schaeffer, S., Hattori, Y. et al. A cell-autonomous role for border-associated macrophages in ApoE4 neurovascular dysfunction and susceptibility to white matter injury. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01757-6[4] 中国痴呆与认知障碍指南写作组, & 中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会. (2018). 2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(一):痴呆及其分类诊断标准. 中华医学杂志, 98(13), 6. DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.13.003[5] 任汝静, 殷鹏, 王志会, 齐金蕾, 汤然, & 王金涛等. (2021). 中国阿尔茨海默病报告2021. 诊断学理论与实践, 20(4), 21.DOI：10.16150/j.1671-2870.2021.04.001[6]Gill Livingston, Jonathan Huntley, Kathy Y Liu, et al,(2024). Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission.The Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01296-0[7]The Lancet. The Lancet: Nearly half of dementia cases could be prevented or delayed by tackling 14 risk factors starting in childhood, including two new risks—high cholesterol and vision loss. Retrieved Sep 20, 2024 from https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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